Фактори на туморната некроза. TNF-алфа при лечението на рак

Факторите на туморната некроза са провъзпалителни цитокини. Това означава, че те са протеини, участващи в причиняването на възпаление. Разпознати са два вида тези цитокини: TNF-алфа и TNF-бета. Имената на тези протеини са съкратени от тумор некрозис фактор, което означава фактор туморна некроза. Как действат факторите на туморната некроза? Как се използват инхибиторите на TNF-алфа за лечение на болести?

Съдържание

1. Какво е апоптоза?
2. Как действат факторите на туморната некроза?
3. Как TNF-алфа влияе на неопластичните промени?
4. Откъде идва двойният механизъм на действие на TNF-алфа?
5. Какви симптоми причинява повишаването на нивата на TNF в организма?
6. TNF-алфа като лекарство
7. TNF-алфа инхибитори като лекарства
8. TNF инхибитори при лечението на ревматоиден артрит
9. TNF инхибитори при лечението на рак
10. Естествени TNF инхибитори

Факторите на туморната некроза активират процеса на планирана самоубийствена клетъчна смърт, т.е.апоптоза. Това е механизъм, който предпазва тялото от прекомерно размножаване на генетично мутирали клетки. Когато процесът на апоптоза се провали, настъпва канцерогенеза. Проапоптотичните способности на TNF-alpha са намерили клинично приложение в противораковата терапия.

Употребата на това лекарство, за съжаление, е свързана със сериозни странични ефекти. TNF-алфа рядко се прилага локално в областта на тумора.

От друга страна, TNF инхибиторите имат много по-широк терапевтичен потенциал, който поради своите имуносупресивни и имуномодулиращи ефекти често се използват при лечението на автоимунни заболявания.

Какво е апоптоза?

Апоптозата играе важна роля за поддържането на баланса на процесите на създаване и умиране на клетки в човешкото тяло. Патологичният феномен, резултат от инхибирането на планираната клетъчна смърт, е образуването на новообразувания. Един от механизмите, индуциращи апоптоза, е активирането на рецептори, разположени в клетъчната мембрана. Тези мембранни структури се наричат ​​домейни на смъртта. Тяхното активиране се случва, inter alia, след свързването на подходяща сигнална молекула, например TNF-алфа.

Когато започне апоптоза поради стимулиране на рецепторите от активаторното вещество, изпълнителната фаза следва много бързо. Подходящите ензими разграждат градивните елементи на протеините в клетката. ДНК в ядрото се кондензира и след това се нарязва на парчета. В крайна сметка, цялата клетъчна фрагментация в апопототични тела, които са погълнати от имунни захранващи клетки. Секретираният TNF-алфа има способността да привлича неутрофили и да стимулира фагоцитозата. Това е важно при отстраняването на апоптотичните клетки, останали от клетката.

Поради процеса на апоптоза клетъчните ензими не проникват и здравите тъкани не се увреждат по време на разрушаването на мутиралата клетка.

Как действат факторите на туморната некроза?

Факторите на туморната некроза се произвеждат от клетки на имунната система, главно моноцити и макрофаги. Освобождаването на TNF се стимулира от такива стимули като:

• ендотоксини
• ракови клетки
• бактериални токсини
• паразити
• вируси
• някои лекарства

Основната роля на TNF е да регулира активността на имунните клетки. TNF, което е ендогенно, т.е.провъзпалително вещество, произведено от тялото. Той има способността да предизвиква треска, възпаление и да инхибира процеса на образуване на рак. Той също така участва в блокирането на репликацията на вируси и генерирането на имунен отговор под формата на сепсис.

Изследванията показват, че дерегулацията на производството на TNF участва в развитието на много заболявания. Това включва болестта на Алцхаймер, рак, тежка депресия, псориазис и възпалително заболяване на червата (IBD).

Как TNF-алфа влияе на неопластичните промени?

Факторите на туморната некроза са двукратно противоположни на канцерогенезата. Това означава, че в зависимост от дозата те могат да имат противоракови свойства или да стимулират образуването на метастази.

Ниските нива на TNF стимулират растежа на туморната маса. Под негово влияние апоптозата на мутантните клетки се инхибира, докато здравите клетки около неопластичната лезия са засегнати. В същото време болните клетки се прилепват в по-голяма степен към съдовия ендотел. Това води до тяхното пътуване през съдовете, което води до разпространение на неопластични промени в тялото. Нивата на TNF-алфа се повишават с развитието на някои видове рак. Високото ниво на това вещество в кръвта показва неблагоприятно засилване на болестните процеси. Следователно, определянето на концентрацията на TNF-алфа се използва за диагностика.

Високите концентрации на TNF-алфа предизвикват хеморагична некроза на солидни тумори. Това вещество причинява увреждане на ендотела на кръвоносните съдове на тумора. Той също така инхибира растежа, размножаването и функцията на клетките, както болни, така и здрави. Този факт, наред с други неща, води до високата токсичност на TNF-алфа, използван като противораково лекарство.

Откъде идва двойният механизъм на действие на TNF-алфа?

Тези два противоположни ефекта, причинени от фактора на туморна некроза, се дължат на дозозависимия отговор, причинен от стимулирането на рецепторите за смърт от това вещество. След тяхното активиране има два възможни пътя на развитие в клетката. Един от тях е активирането на процеси, насочени към защита на клетката от смърт. Това води до синтеза на голямо разнообразие от протеини, участващи в оцеляването и размножаването на клетките.

Втората възможна реакция е да се инициира апоптотичния път. Благодарение на него се спира размножаването и диференциацията на раковите клетки. Въпреки това, индуцираната от TNF клетъчна смърт играе второстепенна роля в сравнение с нейната непреодолима роля при възпалението. Факторът на туморната некроза активира клетките на имунната система. Той увеличава абсорбцията на неутрофили и стимулира размножаването и специализацията на Т и В лимфоцитите.Така че помага за активното премахване на неопластичните промени.

Какви симптоми причинява повишаването на нивата на TNF в организма?

Локалното повишаване на концентрацията на TNF причинява основните симптоми на възпаление:

• по-висока температура
• оток
• зачервяване
• болка
• загуба на органна функция

Системните високи нива на TNF предизвикват симптоми, подобни на хипотоничния шок. Това е състояние, при което има полиорганна недостатъчност и загуба на съзнание в резултат на острата реакция на организма към това вещество. Следователно, TNF-алфа като противораково лекарство се прилага само локално в рамките на тумора.

Продължителното излагане на ниски нива на TNF се случва по време на развитието на неопластичното заболяване. Такова дългосрочно присъствие на повишен фактор на туморна некроза причинява синдром на загуба.

Повишените нива на TNF-алфа в организма са свързани с повишена чувствителност към алергии. Това вещество може също да участва в развитието на астма. Сега учените свързват генезиса на много автоимунни заболявания с необичайни нива на растежен фактор в организма.

TNF-алфа като лекарство

Историята на TNF-алфа в медицината започва в края на 19 век. Базираният в Ню Йорк хирург Уилям Коли наблюдава свиване на злокачествен тумор след локално инжектиране на стрептококови бактерии Streptococcus pyogenes. На следващия етап от работата изследователят започва да използва микроорганизми, убити от висока температура. Проучванията показват, че свиването на тумора не е свързано със самите живи бактерии, а с веществата, които са част от клетъчните им стени. Хеморагична фибросаркомна некроза, развита при лабораторни животни, прилагани полизахариди, които са част от стените на бактериалните клетки.

През 1975 г. е изолиран цитокин, който се образува в имунния отговор на бактериалния полизахарид, открит от Уилям Коли. Оказа се, че именно този имунен протеин, а не бактериални вещества, причинява хеморагична некроза на тумори. Веществото е наречено "фактор на туморна некроза алфа"или TNF-alpha за кратко.

Тумор некрозис фактор алфа се използва като противораково лекарство. Поради силния си токсичен ефект върху организма, той не може да се прилага системно. Използва се локално само за лечение на тумори. Все още се провеждат изследвания за модифициране на това вещество, за да се получи лекарство с намалена токсичност и повишена ефективност.

TNF-алфа инхибитори като лекарства

TNF инхибиторите са лекарства, които потискат физиологичния отговор на фактора на туморната некроза (TNF) като част от възпалителния отговор.

Факторът на туморната некроза участва в развитието на автоимунни и имунни нарушения. Тази група нарушения включва заболявания като:

• ревматоиден артрит
• анкилозиращ спондилит
• възпалително заболяване на червата
• псориазис
• пиодермия
• рефрактерна астма

Следователно все още се провеждат изследвания на нови TNF инхибитори, които биха могли да се използват при лечението на тези заболявания.

Поради ролята на TNF-алфа за отстраняване на раковите клетки, инхибиторите на този протеин стимулират образуването на неопластични промени като лимфоми. Другите странични ефекти на тези лекарства включват:

• инфекции (особено реактивиране на латентна туберкулоза)
• сърдечна недостатъчност
• индукция на автоантитела
• реакции на мястото на инжектиране

Инхибирането на активността на TNF може да се постигне с моноклонални антитела. Тази група лекарства включва:

• инфликсимаб
• адалимумаб
• certolizumab
• голимумаб

Блокада на активността на TNF може също да бъде индуцирана с помощта на рекомбинантен рецепторен протеин, който блокира рецептора на туморния некрозисен фактор. Лекарството, което действа по този начин, е етанерцепт.

TNF инхибитори при лечението на ревматоиден артрит

Доказано е, че факторът на туморната некроза играе ключова роля в развитието на ревматоиден артрит. Доказано е, че нивата на TNF се повишават както в синовиалната течност, така и в синовиума на пациенти с ревматоиден артрит. Това води до локално възпаление.

Клиничното използване на инхибитори на TNF при ревматоиден артрит е доказано от Marc Feldmann и Ravinder N. Mainia. Лекарствата против TNF помагат да се елиминира анормалната активност на В-клетките, които са отговорни за развитието на болестта.

Доказано е също, че терапията, която комбинира инхибитори на TNF с метотрексат, е по-ефективна при възстановяване на качеството на живот на страдащите от ревматоиден артрит в сравнение с единична лекарствена терапия.

TNF инхибитори при лечението на рак

Поради описаното по-рано участие на TNF в образуването на метастази, инхибиторите на това вещество са намерили приложение като потенциални противоракови лекарства.

Анти-TNF терапията показва само умерена ефикасност при лечението на рак.

Инфликсимаб, инхибитор на TNF-алфа, води до продължително стабилизиране на заболяването при някои пациенти.

Друго лекарство от тази група, етанерцепт, е проучено при лечение на пациенти с рак на гърдата и рак на яйчниците. Той също така показа стабилизиране на болестното състояние при пациентите.

От друга страна, проучванията за употребата на тези лекарства при лечение на пациенти с напреднал рак на панкреаса не показват задоволителна ефикасност в сравнение с плацебо.

Естествени TNF инхибитори

Последните проучвания показват, че също така активните вещества, съдържащи се в растенията, могат да имат способността да инхибират TNF-алфа. Тези свойства имат куркуминът, открит в куркума и катехини, получени от зелен чай.

Съществуват и проучвания, които предполагат, че противовъзпалителните свойства на канабиса и ехинацеята са свързани с инхибирането на фактора на туморна некроза.

Източници:

1. Ролята на фактора на туморната некроза (TNF) и неговите рецептори при пародонтоза въз основа на литературата, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, стр. 49-51
2. Смъртни рецептори - молекулярната цел на противораковите лекарства, проф. д-р хаб. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). „Сигнализиране за тумор некрозис фактор“. Клетъчната смърт се различава. 10 (1): 45–65. онлайн достъп
4. Chen G, Goeddel DV (2002).„Сигнализация на TNF-R1: красива пътека“. Science.296 (5573): 1634–5., Онлайн достъп
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). „Регулиране на разпространението, оцеляването и апоптозата от членове на суперсемейството на TNF“. Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. онлайн достъп
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (май 2006 г.). "Алкиламидите от ехинацея са нов клас канабиномиметици. Канабиноид тип 2 зависими от рецептора и независими имуномодулиращи ефекти". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. онлайн достъп
7. Корнеев, К. В.; Atretkhany, KN; Друцкая, MS; Гривенников, SI; Купраш, ДВ; Недоспасов, СА (януари 2017 г.). "TLR-сигнализиращи и провоспалителни цитокини като двигатели на туморогенезата". Цитокин. 89: 127–135. онлайн достъп
8. Feldmann M, Maini RN (октомври 2003 г.). "Награда за клинични медицински изследвания Lasker. TNF се определя като терапевтична цел за ревматоиден артрит и други автоимунни заболявания". Нат. Med. 9 (10): 1245–50. онлайн достъп

За автора

Сара Яновска, доктор по медицина в интердисциплинарни докторантури в областта на фармацевтичните и биомедицинските науки в Медицинския университет в Люблин и Института по биотехнологии в Белосток. Тя получава магистърска степен, защитавайки дисертация в областта на фармацевтичната ботаника за антиоксидантните свойства на екстракти, получени от двадесет вида мъхове. В момента в своята изследователска работа той се занимава със синтеза на нови противоракови вещества и изследването на техните свойства върху раковите клетъчни линии. Две години тя работи като магистър по фармация в отворена аптека.

Прочетете още статии от този автор