Този стрес отговор може да не е достатъчен, за да подобри еволюцията на пациенти с относителна надбъбречна недостатъчност. Vermes et al. Те съобщават само за преходно повишаване на нивата на кортикотрофина по време на критично заболяване, докато нивата на кортизола остават повишени. Тази парадоксална дисоциация между нивата на кортизол и кортикотрофин се наблюдава и при други стресови състояния.
В допълнение към алтернативните активатори на производството на кортизол, като провъзпалителни цитокини, друго обяснение за увеличаването на кортизола с потискането на кортикотрофина може да бъде по-ниското разграждане на кортизола.
Основните пътища на клирънса на кортизола са черният дроб (през редуктазите на А-пръстен ) и бъбрекът (през 11а-хидроксистероидната дехидрогеназа тип 2 , който превръща кортизола в кортизон). Това разграждане на кортизола се компенсира чрез неговото регенериране от кортизон, чрез 11а-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 (11а-HSD1) в черния дроб и мастната тъкан. Регулацията на тези ензими е сложна.
От друга страна, при критично болни пациенти високите нива на циркулиращи жлъчни киселини могат да имат мощна потискаща сила върху експресията и активността на ензимите, които метаболизират кортизола.
Авторите приемат, че метаболизмът на кортизола се намалява по време на критично заболяване, допринасяйки за устойчива хиперкортизолемия, която благоприятства отрицателната обратна връзка от кортикотрофина.
методи
За да се оценят най-важните ензими, които метаболизират кортизола, 5 аспекта на техния метаболизъм са тествани при 158 пациенти в интензивно отделение (ICU), които са сравнени с 64 контроли:
а) дневни нива на кортикотрофин и кортизол;
б) плазмен клирънс на кортизол, метаболизъм и производство по време на инфузия на белязани с деутерий стероидни хормони като проследяващи;
в) плазмен клирънс от 100 mg хидрокортизон;
г) нивата на метаболит на кортизол в урината и
д) нива на пратената РНК (мРНК) и протеини в черния дроб и мастната тъкан.
резултати
Установено е, че нивата на циркулиращия кортизол при пациенти, приети в интензивната терапия, са по-високи, отколкото при контролите, докато нивата на кортикотрофина са по-ниски. При пациенти, производството на кортизол е по-високо с 83%, с намаляване на клирънса> 50% по време на инфузия на проследяващите вещества, а също и след прилагане на 100 mg хидрокортизон.
Всички тези фактори представляват увеличение на нивата на кортизола в плазмата с фактор 3, 5 в сравнение с контролите. Промяната на клирънса на кортизола също е свързана с по-ниска реакция на кортизол към стимулация с кортикотрофин. Намаляването на метаболизма на кортизола се свързва с понижено инактивиране на кортизола в черния дроб и бъбреците, което се доказва от количествата кортизол в урината, кинетични проследяващи и оценката на чернодробните биопсични проби.
коментари
В това проучване повишените нива на кортизол при критично болни пациенти се обясняват само частично с 83% увеличение на производството на кортизол в сравнение с контролите. Тъй като нивата на кортикотрофина бяха парадоксално ниски в групата на пациентите, се подозира наличието на механизми, които зависят от оста на хипоталамо-хипофизата и надбъбречната жлеза. Авторите потвърждават, че промяната на клирънса на кортизола допринася за хиперкортизолемия, ефект, който вече е наблюдаван в проучвания, проведени през 50-те години на миналия век, преди прилагането на UTIs.
Намаляването на клирънса на кортизола може да се обясни с потиснати нива на редуктази на A-пръстен и 11a-HSD2. При други обстоятелства, при които метаболизмът на кортизола е намален, като вроден дефицит 11a -HSD2, отрицателната обратна връзка от хипоталамо-хипофизата-надбъбречната ос води до компенсаторна регулация под секрецията на кортизол, с по-ниски нива на кортикотрофина и адренокортикалната атрофия. Повишените нива на кортизол и производството при пациенти, лекувани с UTI, отразяват наличието на постоянни стимули на секрецията на кортизол.
При наличието на ниски нива на кортикотрофин, обяснение може да бъде повишената чувствителност към кортикотрофина. Авторите обаче смятат, че това изглежда невъзможно по време на критично заболяване, като се има предвид, че отговорът на кортизола към стимулирането на кортикотрофин не е повишен. Най-вероятно, казват те, има и други вещества, като например невропептиди, катехоламини или цитокини, особено защото нивата на цитокини са били много високи и са положително свързани с производството на кортизол.
Ролята на цитокините също се потвърждава от констатацията, че само пациенти с изразено възпаление имат по-високо ниво на производство на кортизол в сравнение с контролите, докато клирънсът на кортизола е потиснат независимо от възпалителния статус. Авторите заявяват, че при пациенти с намален клирънс на кортизола все още е необходимо да се проучи дали адренокортикалната атрофия е свързана с трайно намаляване на активирането на кортикотрофиновите рецептори в адренокортикалните клетки.
Въпреки това, те отбелязват, че този механизъм би обяснил високата честота на надбъбречната съдова нестабилност при хирургични пациенти с продължително критично заболяване ", което се подкрепя от нашето наблюдение, че пациентите, които поне отговарят на стимулация на кортикотрофина, са произвеждали и по-нисък клирънс на кортизол, въпреки подобно базално ниво на кортизол, в сравнение с други пациенти. "
Въпреки че всяко отделно проучване показва това, потвърждаването на констатациите чрез използването на множество подходи помага да се направят заключения. Екскрецията на кортизол в урината е повишена при критично болни пациенти, но нивата на метаболит на кортизол са били нормални или ниски въпреки увеличеното производство на кортизол; Този модел е доста различен от модела на синдрома на Кушинг.
При критично болни пациенти количеството метаболити на кортизол в урината показва по-ниска активност на редуктазите на А-пръстена и нетното потискане на преминаването от кортизол в кортизон. Тази интерпретация се потвърждава от ниските нива на тРНК и протеин и от ниската активност на редуктазите на А-пръстен в проби от чернодробна биопсия.
Авторите съжаляват, че не са имали бъбречни проби за количествено определяне на нивата на 11a -HSD2, но при критично болни пациенти, проучването със стабилни изотопи показва промяна в производството на кортизон, което показва, че активността на 11-HSD2 е била изтрита.
От друга страна, активността на протеина 11-HSD1 и ензима в биопсичните проби и генерирането на кортизол D3 in vivo не са променени, така че е невъзможно променената регенерация на кортизола от Кортизон представлява известна роля при пациентите. "Въпреки че теоретично хипоперфузията на органи, които метаболизират кортизола, може да намали разграждането на кортизола", казват авторите, "този фактор не обяснява нашите открития.
За разлика от това, жлъчните киселини са известни като конкурентни инхибитори и потискащи транскрипцията на метаболизиращи ензими кортизол. Тези наблюдения при пациенти и животни с холестаза обясняват инхибирането на глюкокортикоидния метаболизъм от жлъчните киселини.
Отрицателната корелация между експресията и активността на редуктазите на А-пръстена и нивата на циркулиращата жлъчна киселина показва, че при критично болни високи нива на жлъчни киселини могат да намалят метаболизма на кортизола, хипотеза, която все още не е потвърдена от други разследвания. "
Сред ограниченията на своето изследване изследователите споменават:
Първо, би било идеално да се документират всички промени в една популация от пациенти, което не беше възможно, отчасти по етични причини. Те обаче потвърждават, че 5-те групи пациенти са сравнени и резултатите от всички проучвания потвърждават хипотезата им за намаляване на разграждането на кортизола.
Второ, биопсичните проби са получени при аутопсии, което може да доведе до грешки. Въпреки това, казват те, намален клирънс на кортизола е наблюдаван и при пациенти, които са оцелели.
Тези открития имат клинични последици.
„Нашите данни показват, че ниският отговор на кортизол към стимулация на кортикотрофина не отразява непременно надбъбречната недостатъчност“.
Наличието на хиперкортизолемия по време на критичното заболяване, получено от намаляването на разграждането на кортизола, "променя знанията ни за реакцията на стрес."
По-ниското инактивиране на кортизола може да е важно не само за повишаване на нивата му в циркулацията, но и за повишаване нивата на кортизола и активността в жизненоважни тъкани, които експресират инхибиторни ензими. Но на практика данните показват, че "стрес дозите" на хидрокортизон (200 mg / ден), които се използват за заместване на производството на кортизол при критично болни пациенти със съмнение за надбъбречна недостатъчност, са на минус 3 пъти по-висок.
И накрая, казват те, „нашите данни показват, че ниският отговор на кортизол към стимулирането на кортикотрофин не отразява непременно надбъбречната недостатъчност, тъй като производството на кортизол при критично болни пациенти не е поднормно и потискането на клирънса на кортизола поддържа хиперкортизолемия. "Следователно нашите резултати могат да помогнат да се обясни защо изпитванията, изследващи ефекта от ежедневното приложение на 200 mg хидрокортизон при пациенти със сепсис (въз основа на нисък отговор на кортизола на стимулация на кортикотрофин) даде противоречиви резултати. "
И накрая, авторите стигат до заключението, че при критично болни пациенти, приети в интензивното отделение, анормалните нива на кортизол в кръвта могат да бъдат обяснени с намаляването на техния метаболизъм. Тази констатация има потенциални последици за диагностицирането на надбъбречната недостатъчност и нейното лечение при пациенти, приети в ICU.
Източник: www.DiarioSalud.net
